Men theo chân núi Trường Sơn đi xuống phía Nam, tại điểm giao với quốc lộ 6, quốc lộ 15 bắt đầu từ ngã ba Tòng Đậu, tỉnh từ Hòa Bình, và đi qua các tỉnh: Thanh Hóa, Nghệ An, Hà Tĩnh, Quảng Bình, kết thúc tại thị trấn Cam Lộ, tỉnh Quảng Trị.
Quốc lộ 15 là đường liên tỉnh nối tỉnh Hòa Bình với Quảng Trị. Một số đoạn tuyến quốc lộ nhập với đường mòn Hồ Chí Minh, đoạn qua Quảng Bình và một phần Nghệ An, Hà Tĩnh. Cùng với các trục quốc lộ 12A, quốc lộ 14 rồi đến quốc lộ 15… tất cả đều men theo chân núi Trường Sơn đi xuống phía Nam. Hiện nay, phần lớn các trục tuyến quốc lộ 12A, 14 và đặc biệt là quốc lộ 15 trên, đã được xây dựng mở rộng thành đường Hồ Chí Minh, trong đó quốc lộ 15 trở thành một tuyến giao thông quan trọng trong phát triển kinh tế xã hội phía Tây, thuộc các tỉnh phía Bắc miền Trung ven dải Trường Sơn… Từ Ngã ba Tòng Đậu thuộc huyện Mai Châu (tỉnh Hòa Bình), nơi đầu tuyến quốc lộ 15, nới giao nhau giữa quốc lộ 6 và quốc lộ 15, Đứng trên đỉnh Thung Khe trên dốc đường 6 nhìn xuống sẽ nhìn thấy thị trấn Mai Châu rất đẹp với những mái nhà sàn và một màu xanh đồng ruộng.
Quốc lộ 15 đi qua xã Vạn Mai (Mai Châu). Tiếp theo quốc lộ đi qua ngã ba Co Lương. Từ đây quốc lộ 15 đi song song với suối Xìa, thượng nguồn sông Mã những vùng đất: Thạch Mai, đến khu vực Bản Đô, quốc lộ 15 thuộc huyện Quan Hóa (Thanh Hóa), quốc lộ 15 được chia thành 2 nhánh: Nhánh 15A và nhánh 15C. Đến thôn Bá Lộc, xã Thiết Kế, quốc lộ 15 đi trùng với quốc lộ 217 và giao với quốc lộ 217 tại thị trấn Đồng Tâm, thuộc huyện Quan Hóa.
Nhánh 15C không dài lắm, bắt đầu tại xã Phú Thanh, huyện Quan Hóa, Thanh Hóa, đi qua địa phận Khu bảo tồn thiên nhiên Pù Luông thuộc địa phận các huyện Bá Thước và Quan Hóa.
Năm 2013, Quốc lộ 15A được mở rộng và hiện đại hóa có ý nghĩa hết sức quan trọng trong việc kết nối các tỉnh Tây Bắc với đường 217, đường Hồ Chí Minh, Quốc lộ 6… tạo thành mạng lưới giao thông hoàn chỉnh và đồng bộ, là con đường ngắn nhất nối các tỉnh Tây Bắc xuống cảng biển, tạo điều kiện giao lưu văn hóa, kinh tế giữa các địa phương trong khu vực, thúc đẩy phát triển sự hội nhập của miền Tây Thanh Hóa và toàn vùng Tây Bắc. Tuy nhiên, do thiếu nguồn vốn đầu tư, được xây dựng lâu năm nên hiện nay, Quốc lộ 15 tiêu chuẩn thấp, không đáp ứng được nhu cầu giao thông và phát triển kinh tế khu vực. Việc đầu tư xây dựng dự án này đã mang theo nhiều kỳ vọng về nhiều lĩnh vực cho toàn vùng.
Quốc lộ 15B thuộc thành phố Biên Hòa, là tuyến đường từ ngã ba Vườn Mít, giao với quốc lộ 1K (nay là đường Nguyễn Ái Quốc) đến ngã ba cầu Suối Quan (Cổng 11), giao với quốc lộ 51. Quốc lộ 15B giao với quốc lộ 1A tại ngã tư Tam Hiệp. Quốc lộ này đi qua các phường Trung Dũng, Thống Nhất, Tân Tiến, Tân Mai, Tam Hiệp, Tam Hòa, Bình Đa, An Bình, Long Bình, Long Bình Tân và xã Phước Tân. Hiện nay, đường được đổi thành hai đoạn và đổi tên. Đoạn từ ngã ba Vườn Mít đến vòng xoay Tam Hiệp có tên là Phạm Văn Thuận, đoạn còn lại từ vòng xoay Tam Hiệp đến Cổng 11 có tên Bùi Văn Hòa.
Quốc lộ 15D nối từ đường Hồ Chí Minh đến cửa khẩu La Lay (huyện Đakrông, Quảng Trị). Hiện quốc lộ này chỉ đạt chất lượng đường cấp 5, cấp 6, trên tuyến có hai cầu La Hót và Đakrông thường bị ngập và tắc giao thông trong mùa lũ. Cửa khẩu La Lay đã được Thủ tướng Chính Phủ đồng ý nâng cấp thành cửa khẩu quốc tế. Vì vậy, trong thời gian tới, Quốc lộ 15D sẽ được cải tạo, mở rộng để đáp ứng lưu lượng xuất nhập cảnh, hàng hóa và các phương tiện giao thương qua cửa khẩu quốc tế.
